NHDC-ov sistem toksikološke procjene
Zaključci procjene Europske agencije za sigurnost hrane (EFSA)
Europska agencija za sigurnost hrane (EFSA) jedna je od najmjerodavnijih organizacija za procjenu sigurnosti neohesperidin dihidrohalkona u prahu. EFSA panel za prehrambene aditive i arome (FAF Panel) i Panel za aditive i proizvode za hranu za životinje (FEEDAP Panel) sproveli su sistematske evaluacije NHDC-a kao aditiva za hranu i aditiva za stočnu hranu, respektivno.
• Koristi se kao dodatak hrani (E 959)
2022. godine, EFSA FAF panel je završio ponovnu procjenu NHDC-a kao zaslađivača (E 959). Procjena je zasnovana na 13-nedeljnoj studiji toksičnosti za pacove (Lina et al., 1990). Nisu uočeni toksikološki značajni štetni efekti u grupi sa najvišom dozom-(4000 mg/kg tjelesne težine/dan). Na osnovu ovih nalaza, FAF panel je utvrdio prihvatljiv dnevni unos (ADI) od 20 mg/kg neohesperidin dihidrohalkona u prahu bw/dan. Ova vrijednost je izračunata korištenjem 4000 mg/kg tjelesne težine/dan kao referentne tačke. Primijenjen je 100-faktor neizvjesnosti među vrstama i unutar vrsta i 2-struki faktor ekstrapolacije za subhronične u kronične efekte.
Zajednički FAO/WHO ekspertski komitet za aditive u hrani (JECFA) procijenio je istu studiju 2012. U njoj je identifikovan nivo bez-uočenih-štetnih-nivoa (NOAEL) od 760 mg/kg neohesperidin dihidrohalkona u prahu bw/dan} iz grupe srednje doze{{5. Razlika između ove dvije procjene uglavnom je rezultat različitih interpretacija toksikološke važnosti promjena uočenih u grupi sa visokim{7}}dozama. Ove promjene su uključivale smanjenu tjelesnu težinu, povišene razine alkalne fosfataze u plazmi i povećane koncentracije bilirubina.
• Koristi se kao dodatak hrani
Neohesperidin dihidrohalkon u prahu je odobren u Evropskoj uniji kao senzorni dodatak hrani u kategoriji aroma. Odobren je za upotrebu u hrani za prasad, dovršene svinje, telad, ovce, ribe i pse.
2025. godine, EFSA FEEDAP komisija je završila ažuriranu procjenu autorizacije NHDC-a. Panel je zaključio da je neohesperidin dihidrohalkon NHDC siguran za ciljne životinjske vrste, potrošače i okoliš. Također je utvrđeno da NHDC ne-iritira kožu i oči i da nije senzibilizator kože. Maksimalna dozvoljena koncentracija je 35 mg/kg potpune hrane za životinje.
Procjena genotoksičnosti
Genotoksičnost je ključni indikator u procjeni sigurnosti aditiva za hranu. U svojoj procjeni FGE.420, EFSA je zaključila da prah Neohesperidin dihidrohalkona i njegovi strukturni analozi ne izazivaju zabrinutost zbog genotoksičnosti. Ovaj zaključak je zasnovan na sveobuhvatnom pregledu podataka o mutagenosti za NHDC i srodne flavonoide.
JECFA je došao do sličnog zaključka. Izvještava da je NHDC pokazao negativne rezultate u nekoliko in vitro i in vivo studija genotoksičnosti.
Metabolizam i izlučivanje
Metabolički put praha Neohesperidin dihidrohalkona je jasno okarakterisan. Prema izvještajima EFSA procjene, NHDC se brzo metabolizira i izlučuje kod sisara. Ne akumulira se u tkivima.
Studije na vodenim životinjama, uključujući ribe, pokazale su slične metaboličke obrasce. NHDC prati puteve koji se mogu uporediti sa onima koji su uočeni kod sisara i ne akumulira se u jestivim tkivima. Stoga se ne očekuje da će njegova upotreba kao aditiva za stočnu hranu značajno povećati izloženost potrošača.
Hesperetin dihidrohalkon, aglikonski oblik Neohesperidin dihidrohalkona NHDC, prati sličnu metaboličku sudbinu in vivo. Metabolizira se samo u bezopasne proizvode.
Napredak najnovijih sigurnosnih istraživanja
Cytotoxicity Study
Studija objavljena u Food Bioscience u martu 2026. sistematski je procjenjivala ćelijsku sigurnost NHDC in vitro. Studija je koristila ćelijsku liniju humanog hepatocelularnog karcinoma Hep3B i endotelne ćelije ljudske umbilikalne vene (HUVECs) kao modele za procjenu citotoksičnih efekata NHDC. Ključni nalazi su uključivali:
• Uticaji na zdrave ćelije:
U modelu HUVEC, prah Neohesperidin dihidrohalkona izazvao je samo blagu citotoksičnost. Nisu uočeni tipični znaci apoptoze. Ovi znakovi uključuju gubitak potencijala mitohondrijske membrane i promjene u nuklearnoj morfologiji. Rezultati sugeriraju da NHDC imaju nisku toksičnost prema normalnim ljudskim stanicama unutar testiranog raspona koncentracija.
• Efekti na ćelije raka:
Neohesperidin dihidrohalkon NHDC nije pokazao značajnu antikancerogenu aktivnost protiv ćelija hepatocelularnog karcinoma Hep3B. Pri najvišoj testiranoj koncentraciji (300 ug/mL), stopa inhibicije je bila samo 25,47%. Ovo nije dostiglo prag od 50% inhibicije (IC50). Studija je zaključila da NHDC nemaju značajnu antikancerogenu aktivnost, ali pokazuju nisku toksičnost prema zdravim stanicama. Autori su izjavili da se "NHDC čini sigurnim spojem kojem nedostaje jaka antikancerogena aktivnost."
• Regulacija migracije ćelija:
Studije su otkrile da prah Neohesperidin dihidrohalkona značajno smanjuje sposobnost migracije HUVEC ćelija. Ovo sugerira da njihova biološka aktivnost može uključivati ne-apoptotične puteve povezane s kretanjem ćelija. Toksikološki značaj ovog nalaza ostaje nejasan. Međutim, ovaj efekat nije klasifikovan kao štetan.
Diskusija o promjenama u nivou hormona štitnjače
U 90-dnevnoj studiji toksičnosti hesperidin dihidrohalkona, aglikona NHDC-a, uočene su promjene u nivoima hormona štitnjače u svim ispitivanim dozama (100-1000 mg/kg tm/dan). EFSA FAF Panel pažljivo je procijenio ove nalaze. Panel je zaključio da hormonalne promjene nisu bile praćene znacima hipotireoze. Nisu uočene histopatološke promjene ili klinički simptomi. Stoga se ovi hormonski efekti ne smatraju štetnim. Ovaj zaključak je važan za razumijevanje endokrine sigurnosti Neohesperidin dihidrohalkona u prahu i srodnih spojeva.
Embrionalna razvojna toksičnost
U studijama prenatalne razvojne toksičnosti nije uočena toksičnost za majku ili fetus. Ovi nalazi pokazuju da prah Neohesperidin dihidrohalkona ne predstavlja uočljiv rizik za razvoj fetusa u uslovima izloženosti trudnoći. Ovo podržava ukupni sigurnosni profil NHDC-a u općoj populaciji.
Procjena izloženosti i sigurnosna granica
Procjena izloženosti za upotrebu u hrani
EFSA je koristila tehniku izlaganja dodanih porcija (APET) i tehniku izlaganja pojedinačnim porcijama (SPET) u svojoj procjeni FGE.420 kako bi procijenila izloženost neohesperidin dihidrohalkonu u prahu i srodnim supstancama u ishrani. Na osnovu referentne tačke od 1000 mg/kg tjelesne težine/dan, granica izloženosti (MOE) i za odrasle i za djecu bila je unutar prihvatljivog raspona. Ovo ukazuje da je nivo izloženosti u stvarnim uslovima upotrebe daleko ispod štetne doze.
Za hesperidin dihidrohalkon, JECFA je izračunao MOE od 15.000. Ovaj proračun je zasnovan na NOAEL-u od 750 mg/kg tjelesne težine/dan za strukturno srodnu supstancu NHDC i procijenjenoj izloženosti ishrani od 3000 ug/dan koristeći SPET. Ova vrijednost je mnogo viša od općeprihvaćenog sigurnosnog praga od 100.
Procjena izloženosti za upotrebu u hrani
Za primjene u hrani za životinje, EFSA FEEDAP Panel je potvrdio da odobrena upotreba NHDC u hrani za životinje ne dovodi do dodatnog značajnog izlaganja potrošača. Ovaj zaključak je zasnovan na dva faktora. Prvo, životinje u prahu neohesperidin dihidrohalkon brzo izlučuju. Drugo, NHDC se ne akumulira u jestivim tkivima vodenih životinja.
zaključak:
Neohesperidin dihidrohalkon u prahu je zaslađivač i modifikator okusa koji je prošao decenijama toksikološka istraživanja i regulatornu evaluaciju. Nema dokaza da neohesperidin dihidrohalkon NHDC uzrokuje genotoksičnost, mutagenost ili karcinogenost. Ne-iritira kožu i oči i pokazuje izuzetno nisku toksičnost u zdravim ćelijama. EFSA je utvrdila prihvatljiv dnevni unos (ADI) od 20 mg/kg tjelesne težine/dan i maksimalnu dopuštenu koncentraciju od 35 mg/kg za primjenu hrane za životinje. Nedavne studije objavljene 2026. dodatno podržavaju njegov povoljan sigurnosni profil.
NHDC je odobren za upotrebu u hrani, hrani za životinje i farmaceutskim aplikacijama u više zemalja i regija. Informacije koje je objavila Nacionalna zdravstvena komisija Kine u vezi s njenim primjenama 2025. pokazuju da regulatorni proces za NHDC stalno napreduje.
Guanjie Biotech je profesionalni dobavljač Neohesperidin dihidrohalkona. Kompanija pruža usaglašene NHDC proizvode globalnim kupcima kroz stroge sisteme kontrole kvaliteta i međunarodne standarde usklađenosti. Pod odobrenim uslovima upotrebe, Neohesperidin dihidrohalkon prašak ima dobro-utvrđen sigurnosni profil i može se smatrati kompatibilnom opcijom sastojka za razvoj formulacije.
Reference:
[1] EFSA FEEDAP panel (2011). Znanstveno mišljenje o sigurnosti i djelotvornosti neohesperidin dihidrohalkona kao dodatka hrani za prasad, svinje za tov, telad, ovce, ribe i pse.
[2] EFSA FEEDAP panel (2014). Izjava o sigurnosti neohesperidin dihidrohalkona za ribe.
[3] EFSA FAF panel (2022). Re-Procjena neohesperidin dihidrohalkona (E 959) kao aditiva u hrani.
[4] EFSA FEEDAP panel (2025). Procjena dodatka hrani neohesperidin dihidrohalkon (2b959) za prasad, svinje za tov, telad, ovce, ribe i pse radi obnavljanja dozvole. EFSA Journal, 23(10): e9681.
[5] EFSA FAF panel (2024). Procjena grupe aroma 420 (FGE.420): Hesperetin dihydrohalcone. EFSA Journal, 22(12): e9091.
[6] Neohesperidin dihidrohalkon ne pokazuje značajan antikancerogeni učinak na ćelije Hep3B, ali pokazuje povoljan sigurnosni profil zbog niske toksičnosti u HUVEC stanicama i Artemia salina. Food Bioscience, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang, et al. Napredak istraživanja farmakoloških efekata neometilhesperidin dihidrohalkona i njegovih sintetičkih prekursora [J]. Tehnologija prehrambene industrije, 2022, 43(23): 436-449.
[8] JECFA (2012, 2021, 2022). Specifikacije za aromatične supstance.
[9] Platforma vladinih usluga Nacionalne zdravstvene komisije. Najava prihvatanja novih sorti aditiva u hrani (26. novembar 2025.; 12. decembar 2025.).
