Prirodni kurkuminje primarno kurkuminoidno jedinjenje ekstrahovano iz rizoma kurkume i decenijama je u fokusu naučnih istraživanja. Ima ogroman potencijal primjene u područjima dodataka prehrani, farmaceutskih proizvoda i funkcionalne hrane. Međutim, dubok i uporan izazov ozbiljno ograničava njegovu praktičnu primjenu: izuzetno slaba topljivost u vodi. Ova inherentna hidrofobnost je osnovni uzrok njegove abnormalno niske oralne bioraspoloživosti. Ovo predstavlja kritičnu barijeru između njegove efikasnosti dokazane in vitro i često razočaravajućih rezultata uočenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Dakle, kako učiniti kurkumin{5}}topivim u vodi?
Zašto je kurkumin tako slabo rastvorljiv u vodi?
Hidrofobna priroda / Planarna konjugirana struktura
U svom molekularnom srcu, kurkumin je lipofilna (-obožava masnoće) i hidrofobna (-boji se vode) molekula. Njegova struktura se sastoji od dva aromatična, fenolna prstena povezana sa sedam-ugljičnih linkera koji sadrže -diketonske grupe. Ova struktura stvara veliki, ravan i visoko konjugovan sistem. U vodenim otopinama, molekule vode formiraju dinamičku mrežu vodikovih veza. Uvođenje hidrofobne molekule poput kurkumina narušava ovu mrežu. Da bi se minimizirao ovaj termodinamički nepovoljan poremećaj, molekuli vode imaju tendenciju da isključe prirodni kurkumin, prisiljavajući molekule da se povezuju jedni s drugima, a ne s vodenim rastvaračem. Ovo je primarna pokretačka snaga iza njegovog taloženja iz rastvora. Energija potrebna za razbijanje jakih vodoničnih veza vode za smještaj ne-polarnog molekula kurkumina je jednostavno previsoka, što spontano otapanje čini neizvodljivim procesom.
Tautomerizam i nestabilnost
Kurkumin pokazuje keto{0}}enol tautomeriju. U organskim rastvaračima i čvrstim stanjima prevladava stabilniji enolni oblik. Međutim, u vodenim sredinama, ravnoteža se može pomjeriti prema keto obliku. -diketonski dio u keto obliku je vrlo osjetljiv na hidrolitičku degradaciju, posebno na neutralnim do bazičnim pH nivoima. Ova nestabilnost znači da čak i ako bi se mala količina prirodnog kurkumina na trenutak otopila, on bi se brzo razgradio u prolazne proizvode poput feruloilmetana i ferulinske kiseline, kojima nedostaje puni biološki profil matičnog jedinjenja. Nadalje, kurkumin je osjetljiv na fotodegradaciju kada je izložen svjetlu, dodajući još jedan sloj složenosti njegovom rukovanju i formulaciji.
Agregacija / Formiranje klastera
Simulacije molekularne dinamike i spektroskopske studije otkrile su da se kurkumin ne taloži samo kao kristalna čvrsta supstanca u vodi. Umjesto toga, formira rastvorljive agregate ili klastere. U koncentracijama od samo nekoliko mikromola, molekuli kurkumina se-samopovezuju kroz π-π slaganje svojih aromatičnih prstenova i hidrofobne interakcije. Ovi agregati mogu biti u rasponu od dimera i trimera do većih nano{5}}sklopova. Ovaj fenomen agregacije dodatno smanjuje prividnu topljivost pojedinačnih monomera kurkumina i može potencijalno promijeniti njegovu biološku aktivnost. Agregirani oblik može imati drugačiju hemijsku reaktivnost i mehanizme ćelijske apsorpcije u odnosu na monomolekularni oblik, često na njegovu štetu.
Brzi metabolizam / niska bioraspoloživost
Iako nije direktan uzrok netopivosti, farmakokinetička sudbina kurkumina je direktna posljedica toga. Nakon oralnog uzimanja, mala frakcija kurkumina koja je raspršena suočava se s brzim i ekstenzivnim metabolizmom u jetri (faza II metabolizma) kroz konjugaciju putem glukuronidacije i sulfatiranja. Svaki kurkumin koji izbjegne metabolizam u jetri podliježe redukciji u crijevima i daljnjoj razgradnji. Rezultat je da samo tragovi slobodnog, aktivnog kurkumina dospiju u sistemsku cirkulaciju i ciljna tkiva. Studije na ljudima su stalno pokazivale izuzetno niske nivoe u plazmi, čak i nakon primjene vrlo visokih doza (npr. 8-12 grama dnevno). Ova loša biodostupnost čini obećavajuće in vitro aktivnosti prirodnog kurkumina uglavnom irelevantnim in vivo bez učinkovitih strategija formulacije. Stoga, uspješna formulacija "kurkumina{11}}topivog u vodi" nije samo stvaranje bistre žute otopine. Mora postići višestruki cilj: (a) fizički ili kemijski spriječiti molekularnu agregaciju, (b) poboljšati njegovu stabilnost protiv hidrolitičke i fotolitičke razgradnje u vodenom miljeu, (c) omogućiti jednoliku i stabilnu disperzibilnost u farmaceutski ili nutriceutski relevantnim koncentracijama, i (d) poboljšati njegovu biološku sposobnost u konačnici i zaštititi njegovu biološku sposobnost. od preranog metabolizma i olakšava njegovu apsorpciju.
Kako napraviti kurkumin rastvorljiv u vodi?
Naučne i industrijske zajednice razvile su sofisticirani arsenal tehnika za prevazilaženje inherentnih ograničenja prirodnog kurkumina. Ove metode se mogu široko kategorizirati u fizičke, kemijske i koloidne inkapsulacijske pristupe.
Koloidne i nano{0}}inkapsulacijske strategije
Ovo je najplodnija i najuspješnija kategorija strategija, koja uključuje stvaranje nano-nosača koji inkapsuliraju hidrofobni kurkumin unutar zaštitne ljuske{1}}kompatibilne s vodom.
Liposomi
Liposomi su sferne vezikule sastavljene od jednog ili više fosfolipidnih dvoslojeva, oponašajući biološke membrane. Hidrofobna repna regija dvosloja pruža idealno okruženje za smještaj molekula kurkumina, štiteći ih od vodene spoljašnjosti.
• Mehanizam:
Kurkumin je interkaliran unutar lipidnog dvosloja. Grupe vanjske hidrofilne glave fosfolipida imaju povoljnu interakciju s vodom, omogućavajući da se cijeli lipozom-sa njegovim korisnim opterećenjem kurkumina{2}}rasprši u vodenim otopinama.
• Prednosti:
Biokompatibilan, biorazgradiv i može poboljšati ćelijski unos putem fuzije sa ćelijskim membranama. Mogu se proizvoditi u industrijskom obimu.
• Izazovi:
Može biti sklon oksidaciji i fizičkoj nestabilnosti (agregacija, fuzija) tokom vremena osim ako se pravilno ne stabilizuje.
01
Polimerne nanočestice
Ova metoda uključuje upotrebu biorazgradivih i biokompatibilnih polimera za formiranje matrice nano{0}} veličine u kojoj je zarobljen prirodni kurkumin.
• Mehanizam:
Koriste se polimeri poput poli(mliječne-ko-glikolne kiseline) (PLGA), hitozana ili albumina. U tehnikama kao što su nanoprecipitacija ili emulziona{3}}evaporacija rastvarača, kurkumin je inkapsuliran unutar polimernog jezgra. Polimerna ljuska djeluje kao zaštitna barijera, a njena površina se može modificirati hidrofilnim grupama (kao što je polietilen glikol - PEG) kako bi se poboljšala disperzibilnost vode i "stealth" svojstva u krvotoku.
• Prednosti:
Nudi odličnu zaštitu od degradacije, omogućava kontroliranu kinetiku oslobađanja i visoku nosivost.
• Izazovi:
Proces sinteze može uključivati organska otapala koja se moraju temeljito ukloniti, a cijena proizvodnje može biti visoka.
02
Micele
Micele su samo{0}}agregati amfifilnih molekula (tenzida ili blok kopolimera) u vodi. Iznad kritične koncentracije (Critical Micelle Concentration, CMC), ovi molekuli se spontano uređuju u sferičnu strukturu s hidrofobnom jezgrom i hidrofilnom koronom.
• Mehanizam:
Kurkumin, budući da je hidrofoban, rastvoren je u jezgru micele. Vanjski omotač, napravljen od hidrofilnih polimernih lanaca kao što su PEG ili Pluronics (triblok kopolimeri), osigurava da je cijeli kompleks u vodi-disperzivan i stabilan.
• Prednosti:
Jednostavna priprema, vrlo male veličine (često 10-100 nm) i veoma efikasna u povećanju prividne rastvorljivosti u vodi za nekoliko redova veličine.
• Izazovi:
Stabilnost micela ovisi o koncentraciji (ostanak iznad CMC), a mogu se rastaviti nakon ekstremnog razrjeđenja u gastrointestinalnom traktu ili krvotoku.
03
Nanoemulzije
Nanoemulzije su termodinamički stabilne, izotropne disperzije dviju tekućina koje se ne miješaju (ulje i voda) stabilizirane emulgatorom, s veličinom kapljica tipično između 20-200 nm.
• Mehanizam:
Prirodni kurkumin se prvo otopi u odgovarajućem ulju -ulje za hranu- farmaceutskog{1}}vrsta (npr. trigliceridi srednjeg{4}}lanca, susamovo ulje). Ova uljna faza se zatim miješa sa vodenom fazom koja sadrži emulgatore (npr. lecitin, Tween 80) i podvrgava se visoko{9}}energetskoj homogenizaciji (npr. homogenizatorima visokog{12}}pritiska ili ultrazvučnom obradom) kako bi se stvorile sitne kapljice ulja. Emulgatori okružuju kapljice ulja, sprečavajući ih da se stapaju.
• Prednosti:
Lakoća proizvodnje, visoka efikasnost inkapsulacije i potencijal za proizvodnju velikih{0}}razmjera. Široko se koriste u obogaćivanju hrane i pića.
• Izazovi:
Dugoročna-fizička stabilnost (Ostwaldovo sazrijevanje) može biti problem ako se ne formuliše ispravno.
04
Čvrste lipidne nanočestice (SLN) i nanostrukturirani nosači lipida (NLC)
To su submikronski koloidni nosači gdje čvrsta lipidna matrica na sobnoj i tjelesnoj temperaturi zamjenjuje tečno ulje nanoemulzija.
• Mehanizam: Kurkumin se rastvara ili raspršuje u rastopljenom lipidu. Ova talina se zatim homogenizira vrućom vodenom otopinom surfaktanta kako bi se formirala nanoemulzija, koja se nakon hlađenja stvrdnjava u čvrste čestice. SLN koriste savršeni kristalni lipid, dok NLC koriste mješavinu čvrstih i tekućih lipida kako bi stvorili nesavršeniju kristalnu strukturu koja može podnijeti veće opterećenje lijekom i spriječiti izbacivanje.
• Prednosti:
Nude superiornu stabilnost u poređenju sa liposomima i nanoemulzijama, obezbeđuju kontrolisano oslobađanje i biokompatibilni su.
• Izazovi:
Potencijal za izbacivanje lijeka tokom skladištenja zbog kristalizacije lipida i relativno nižeg kapaciteta punjenja.
Kompleksacija i molekularna inkluzija
Ovaj pristup se oslanja na direktnu interakciju na molekularnom-nivou između prirodnog kurkumina i drugog molekula koji posjeduje hidrofobnu šupljinu i hidrofilnu vanjštinu.
Kompleksacija ciklodekstrina
Ciklodekstrini (CD) su ciklični oligosaharidi sa krnjom konusnom strukturom, sa hidrofobnom unutrašnjom šupljinom i hidrofilnom vanjskom površinom.
• Mehanizam:
Hidrofobni molekul kurkumina je djelimično ili potpuno inkapsuliran unutar hidrofobne šupljine ciklodekstrina (npr. -ciklodekstrin, HP- -ciklodekstrin). Ovaj inkluzioni kompleks se drži zajedno hidrofobnim interakcijama. Jednom uključen, molekul kurkumina je "maskiran" iz vodenog okruženja, a spoljašnjost kompleksa je -rastvorljiva u vodi.
• Prednosti:
Dobro-utvrđena, sigurna i skalabilna tehnologija. Može značajno poboljšati i kurkumin-disperzibilan u vodi i stabilnost.
• Izazovi:
Kapacitet opterećenja je ograničen stehiometrijom 1:1 ili 2:1 (domaćin: gost) koja se obično posmatra.
Kompleksacija fosfolipida (Phytosomes®)
Ovo je specifična tehnologija u kojoj je prirodni kurkumin kompleksiran sa fosfolipidima, prvenstveno fosfatidilkolinom.
• Mehanizam:
Za razliku od liposoma, gdje je lijek zarobljen, u fitosomu, prirodni molekul kurkumina formira vodonično{0}}vezan kompleks sa polarnom glavom fosfolipida. Rezultirajući kompleks je kompatibilan s lipidima-ali, kada se rasprši u vodi, formira strukture poput micela- koje su disperzibilne.
• Prednosti:
Pokazalo se da značajno poboljšava apsorpciju, vjerovatno zbog poboljšane permeabilnosti i integracije u hilomikrone za limfnu apsorpciju, zaobilazeći u određenoj mjeri metabolizam prvog{0}}prolaska.
• Izazovi:
Termin "Phytosome" je patentirana tehnologija, a generičke verzije moraju osigurati odgovarajuću kompleksaciju.
Chemical Modification
Ova strategija uključuje direktnu promjenu samog molekula kurkumina kako bi se uvele funkcionalne grupe koje -topive u vodi.
mehanizam:
Naučnici su sintetizirali različite analoge i derivate kurkumina. Uobičajene modifikacije uključuju:
• Jonski derivati:
Stvaranje soli vezivanjem jonskih grupa. Na primjer, kurkumin se može konjugirati s aminokiselinama kako bi se formirale esterske ili amidne veze, koje se zatim mogu pretvoriti u soli rastvorljive u vodi (npr. hidrokloridi).
• Glikozilacija:
Vezivanje molekula šećera (npr. glukoze, galaktoze) na fenolne hidroksilne grupe kurkumina radi poboljšanja hidrofilnosti.
• PEGilacija:
Kovalentno vezivanje lanaca polietilen glikola (PEG) na kurkumin.
Prednosti:
Može stvoriti istinski molekularno otopljene oblike prirodnog kurkumina s potencijalno visokom stabilnošću.
Izazovi:
Ovo je složen sintetički proces koji postavlja regulatorna pitanja. Biološka aktivnost novog derivata mora biti temeljno potvrđena, jer modifikacija može promijeniti ili čak ukinuti nativnu farmakološku aktivnost kurkumina.
Redukcija veličine čestica
Ovo je više fizički pristup koji povećava omjer površine-u-volumen čestica kurkumina, čime se poboljšava njihova kinetika rastvaranja i prividna rastvorljivost.
Nanosuspenzije
Nanosuspenzija je koloidna disperzija čistih čestica lijeka stabiliziranih surfaktantima.
• Mehanizam:
Prirodni kurkumin se reducira na kristale nano{0}}veličine (obično 100-800 nm) korištenjem metoda odozgo{3}}nadolje kao što je mokro mljevenje ili homogenizacija pod visokim pritiskom. Dodati surfaktanti (npr. Poloxamer 188, Tween 80) sprečavaju agregaciju nanočestica obezbeđujući steričku ili elektrostatičku stabilizaciju.
• Prednosti:
Visoko opterećenje lijekom (100% čist lijek u jezgru), izbjegava korištenje složenih matriksnih materijala, a povećana površina dovodi do bržeg rastvaranja.
• Izazovi:
Potencijal za Ostwaldovo sazrijevanje (veće čestice rastu na račun manjih) i fizičku nestabilnost ako se ne stabiliziraju na odgovarajući način.
Zaključak
Kurkumin{0}}rastvorljiv u vodi je važan proizvod. Od jednostavne hemijske derivatizacije do sofisticiranih tehnika nano{2}}inkapsulacije, arsenal strategija dostupnih danas je raznolik i moćan. Svaka metoda-bilo da se radi o kompleksiranju s ciklodekstrinima, kapsuliranju u liposome ili PLGA nanočestice, disperziji putem čvrstih disperzija ili emulgiranju u SEDDS-nudi jedinstveni skup prednosti prilagođenih specifičnim primjenama, bilo da se radi o bistrom funkcionalnom napitku, visokom {{6}ciljnom suplementu ishrani ili mace. Efikasnost svakog naprednog sistema isporuke u osnovi zavisi od kvaliteta i konzistentnosti početnog materijala. Guanjie Biotech je dobavljač kurkumina na veliko, koji igra ključnu ulogu u ovom ekosistemu. Pružamo kurkumin{10}}rastvorljiv u vodi. Dobrodošli da se raspitate kod nas prirodni kurkumin nainfo@gybiotech.com.
Reference:
[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA i Aggarwal, BB (2007). Bioraspoloživost kurkumina: problemi i obećanja. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.
[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & Frautschy, (2008). Struktura kurkumina-funkcija, bioraspoloživost i efikasnost u modelima neuroinflamacije i Alchajmerove bolesti. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.
[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G., & McClements, DJ (2017). Fizička i hemijska stabilnost kurkumina u vodenim rastvorima i emulzijama: uticaj pH, temperature i molekularnog okruženja. Časopis za poljoprivrednu i prehrambenu hemiju, *65*(8), 1525–1532.
[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D., & Zhai, G. (2016). Oralna bioraspoloživost kurkumina: problemi i napredak. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.
[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP, & Mukherjee, PK (2007). Kurkumin{10}}fosfolipidni kompleks: priprema, terapijska procjena i farmakokinetička studija na pacovima. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.
[6] McClements, DJ (2015). Sistemi za isporuku nutrijenata na nanorazmjeru za primjenu u hrani: Poboljšanje bioaktivne disperzibilnosti, stabilnosti i biodostupnosti. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.
[7] Mohanty, C., & Sahoo, SK (2010). In vitro stabilnost i in vivo farmakokinetika kurkumina pripremljenog kao vodena formulacija nanočestica. Biomaterijali, *31*(25), 6597–6611.
[8] Pan, K., Zhong, Q. i Baek, SJ (2013). Povećana disperzibilnost i bioaktivnost kurkumina inkapsulacijom u kazeinske nanokapsule. Časopis za poljoprivrednu i prehrambenu hemiju, *61*(25), 6036–6043.
·
